2017上半年FDA批准后的新药

从市场潜力上看，赛诺菲/除去元在2017上半年获批证券交易所了治医学上特理应适度皮炎的dupilumab（IL-4Rα效小儿毒）和治医学上类风湿类风湿适度的sarilumab（IL-6R效小儿毒）这两个效小儿毒诱放剂，成为最大输家。EvaluatePharma得出dupilumab在2022年可以做到45亿美元的产品收入。FDA上半年核交的最让人意另有事故的最初毒药是治医学上肌衰退侧索硬化的Radica(依普斯陶奉）。这是一个年初在长崎证券交易所的诱放剂，在很难最初泽西州效小儿毒信息支持的基本上，只凭借长崎患儿中会的研究课题信息就得到FDA核交证券交易所。其他来得差值得非议的最初毒药包括阿斯利康的PD-L1效小儿毒durvalumab，获批治医学上中叶胃路上皮肝癌，是亚洲地区第5个证券交易所的PD-1/PD-L1类诱放剂，EvaluatePharma对其2022零售业得出为20亿美元。鲁氏ocrelizumab是首个获批可同时治医学上罹患加重型号多放适度硬化综合症（RRMS）和原放适度重大更是型号多放适度硬化综合症（PPMS）的诱放剂。下面对诱放剂做长期观介绍1 Trulance（plecanatide）Plecanatide是第一个胃鸟苷亦同类似一物，由Synergy Pharmaceuticals建立联系开放日，属于鸟苷酸环化核糖体-C（GC-C）胺类，能够刺激大肠液表皮，促成大肠机制缓和和渐进的吞咽。Trulance的核交副作用计划为冠状动脉注射3mg，每日1次，可在任何时长施打，不受进食冲击。慢适度特放适度嗜睡一种复杂的机制适度胃大肠道紊乱哮喘，其综合小儿因包括每周至少3次的大肠国家主义，大肠梗阻等，哮喘及小儿理学环境因素更进一步尚为不确切。CIC冲击有约3300万最初泽西州人，占亚洲地区人；大的14％。在一项涉及2600举例患儿的大型号III期、临床、临床对照研究课题中会，与临床比起，Trulance治医学上12周，患儿小便频赴援（每周自放吞咽每一次），小便稠度（由布中会的斯托小便测验测算）有除此以另有改善。Plecanatide最少用的不顺反理应是消化不顺，禁常用6岁此表儿童。2 Parsabiv（etelcalcetide）肾机制减退、磷生一物合成紊乱可致使大板状旁腺表皮大量的大板状旁腺血清亦同（PTH），招致一举成名放适度大板状旁腺机制躁，这个哮喘在冠状动脉注射患儿中会的放小儿赴援有约为88%，在放射治疗患儿中会的放小儿赴援为79%。最初型号白鱼钙剂etelcalcetide可与大板状旁腺钙敏感蛋白结合并激活蛋白，一举成名而减小PTH程度。因其可在放射治疗后冠状动脉给毒药，要强除此以外的交则白鱼钙剂治医学上毒药西那卡塞。etelcalcetide在2年末7日获批治医学上成年放射治疗患儿的一举成名放适度大板状旁腺机制躁，是12年来首个获批常用治医学上冠状动脉注射患儿一举成名放适度大板状旁腺机制躁的诱放剂。在2项随机、临床、III期对照试验会，1023举例中会重度一举成名放适度大板状旁腺机制躁的放射治疗患儿（PTH> 400 pg/mL）除拒绝接受交则治医学上（维生亦同D和/或磷酸盐结合剂）另有，在冠状动脉注射（3次/周）过后时随机予以冠状动脉注射etelcalcetide或临床。结果显示，治医学上20~27周后，两项研究课题中会etelcalcetide组患儿PTH程度较基线差值减小30%的患儿比举例分列77%和79%，而临床组则为11%和11%；etelcalcetide组PTH程度≤300 pg/mL的患儿比分列52%和56%，而临床组患儿仅为6%和5%。3 Emflaza（deflazacort）杜氏肌营养不顺综合症（DMD）是一种X碱基隐适度遗传哮喘，由效肌营养不顺肽DNA（dystrophin gene）抗原常因，主要起因于**。亚洲地区少于每3500个最初**婴中会就有3人此小儿。患儿在学龄从前就但会因脊椎肌慢慢退化用到头部勉强或衰退，致使不便西行。多数DMD患儿在3-5岁放小儿，7-12岁下决心归因于西行意志力，20岁左右但会因为心肌、肝肌勉强遇害。去年9年末，FDA有条件核交了首个DMD诱放剂Exondys 51（eteplirsen），适常用效肌营养不顺肽DNA（dystrophin gene）中会存在51号另有显子滑行（exon 51 skipping）的DMD患儿，可以覆盖大有约13%的DMD患儿群体。与Exondys 51完全相同，Emflaza适常用所有子类小儿变的DMD患儿，常用5岁及以上DMD患儿的治医学上，是亚洲地区首个获批治医学上DMD的皮质诱放剂。4 Siliq（brodalumab）2年末15日，FDA核交了Valeant制毒药的Siliq（brodalumab），常用对系统适度医学上或光照医学上（紫另有线治医学上）不响理应的中会重度斑块状银屑小儿的治医学上，属于二线用毒药。Brodalumab是一种IL-17R诱放，能选择结合IL-17蛋白，阻止IL-17A、IL-17F及其它子类IL-17与蛋白的结合，是一举成名帕利Secukinumab和礼来Ixekizumab便FDA核交的第三个针对IL-17移动式的效小儿毒诱放剂。Brodalumab最初由安进研放，便授权给了阿斯利康和长崎协和放酵麒麟株式但会社。2015年5年末，另有科信息显示brodalumab与患儿自杀个人主义方面，安进业已宣布终止与阿斯利康关于brodalumab的协作，放弃了对Brodalumab的建立联系开放日。阿斯利康在与安进分手3个年末后，2015年9年末将brodalumab以总计4.45亿美元的价格将brodalumab的亚洲地区海另有版建立联系开放日和大众化公民权利（除了长崎及其他一些亚洲国家，这些地区由协和放酵麒麟持有）授权给了Valeant。Siliq虽然成功证券交易所，但带有提防自杀不确定性的黑框警告。5 Xermelo（telotristatetiprate ）类肝癌瘤来得有名且上升缓慢，大多注意到到于胃大肠道。类肝癌瘤性疾病在类肝癌瘤患儿中会的放小儿赴援不到10%，通常在扩散至肝脏后才但会放生。这些患儿的线粒体但会释放太多使用量的血清亦同，从而致使消化不顺。无法控制的消化不顺性疾病将但会致使患儿体重下降、冲击不顺、脱水以及钠紊乱等。在此基本上，湿润抑亦同类似一物能够诱放大多湿润血清亦同的表皮，加重与机制适度胃大肠胰核糖细胞内表皮瘤有关的综合小儿因和小儿症，但其很难特异适度，仅能对类肝癌瘤性疾病的消化不顺情况下极为重要加重起着，且容易招致患儿细胞内的血清亦同表皮程度。FDA核交的Xermelo非处方毒药与SSA建立联系，患儿只需要每日冠状动脉注射3次即可诱放血清亦同激发，提高类肝癌瘤性疾病消化不顺每一次。6 Kisqali（ribociclib）FDA核交3年末13交帕利Kisqali（ribociclib，LEE011）证券交易所，建立联系芳香核糖体诱放梯队治医学上HR+/HER2-中叶或移转到适度癌症。Kisqali以更是一物和必要审评走廊得到FDA核交，NDA的审评时长仅历时4.5个年末。Kisqali是一举成名宝洁Ibrance（palbociclib）便亚洲地区第2个证券交易所的CDK4/6诱放。在一项涉及668举例绝经后HR+/HER2-中叶或移转到适度癌症患儿的III期MONALEESA-2研究课题中会，中会期分析方法时，ribociclib建立联系来曲唑作为梯队医学上比起来曲唑单毒药治医学上可以使哮喘重大更是或遇害不确定性减小44%。Ribociclib+来曲唑中会位PFS除此以另有缩短（19.3个年末~尚为未驶向），来曲唑组为14.7个年末（13.0~16.5个年末）。一举成名续随访11个年末后，两组PFS分列25.3和16.0个年末。总生存期信息尚为尚为未得到。7 Xadago（沙芬酰）帕金森小儿是老年人中会一举成名阿尔茨海默氏小儿后第二大少用的慢适度进行适度脊椎肌变适度哮喘，亚洲地区大有约700 ~1000 万举例患儿，其中会 100 万举例患儿在最初泽西州。帕金森小儿患儿诱放剂治医学上后期但会用到“开-关周期适度”。“开”是指诱放剂对患儿可以极为重要引人注意到的治果，小儿人能够国家主义；“关”是指患儿国家主义意志力归因于。“开-关周期适度”但会随诱放剂治医学上时长的缩短而愈放轻微。与世隔绝中会展示出为小儿人突然变得僵硬不能国家主义，僵直接下来几分钟，然后又突然能国家主义，随着小儿程的缩短，这种长时长接下来时长更加长，甚至僵直能长达数小时之久。“开-关周期适度”与哮喘本身的小儿情恶化不稳定适度招致的国家主义妨碍完全相同，是必定先为知的，而且较多见于成年偏小的帕金森小儿人。FDA此次核交的 Xadago（沙芬酰）是作为一种辅助诱放剂常用常用正拒绝接受左旋多巴 / 小精灵多巴治医学上并经历“关”期放小儿的患儿。8 Symproic（naldemedine）FDA核交naldemedine常用治医学上非肝癌适度慢适度呼吸紧迫患儿施打类诱放剂招致的嗜睡（OIC）。Naldemedine是每日冠状动脉注射一次的另有周起着μ蛋白糖皮质血清亦同。嗜睡是类诱放剂的最少用副起着之一。当类诱放剂与胃大肠道中会的蛋白结合时，或许但会诱放嗜睡。在慢适度非肝癌适度呼吸紧迫患儿中会，嗜睡患小儿赴援为40%~50%。9 Bencio（elumab）移转到适度默克尔线粒体肝癌是一种有名的侵袭适度脸部，住院后1年先为后最低50%，5年先为后最低20%。FDA在3年末23交Bencio（elumab）20mg/ml注射液证券交易所，常用治医学上12岁以上青少年及移转到适度默克尔线粒体肝癌患儿。Bencio得到过FDA表彰的更是一物会籍，此次是凭借理接收者赴援和理接收者接下来期信息以必要审评的形式得到FDA减慢核交，是亚洲地区第4个证券交易所的PD-1/PD-L1类诱放剂，也是第一个获批治医学上移转到适度默克尔线粒体肝癌的PD-L1效小儿毒。Avelumab的和安全适度在一项代号为JAVELINMerkel200的单臂、开放日、多中会心研究课题中会得到猜测。JAVELIN Merkel 200研究课题纳入88举例经秘密组织免疫学验证且拒绝接受效生亦同后重大更是的移转到适度默克尔线粒体肝癌患儿，65%拒绝接受过一种医学上，35%拒绝接受过2种以上医学上，予以每2周1次elumab 10mg/kg治医学上，此后哮喘重大更是或用到必定耐受毒适度。结果显示，总理接收者赴援为33%，其中会11%为基本上加重，22%为大多加重。激发理接收者的患儿中会，有86%可接下来6个年末以上，45%可接下来12个年末以上，理接收者接下来期为2.8~23.3个年末。最少用的不顺反理应包括呼吸困难（50%），脊椎及呼吸紧迫（32%），消化不顺（23%），呕吐（22%），注射口腔反理应（22%），结核（22%），食欲减退（20%）和另有周适度出血（20%）。10 Zejula（niraparib）Niraparib是一种冠状动脉注射PARP诱放，主要针对的是BRCA1/2小儿变的癌症，建立联系开放日常用卵巢肝癌和癌症，此次获FDA核交证券交易所，常用接收铬类诱放剂治医学上后基本上理接收者或大多理接收者但又哮喘罹患的卵巢上皮肝癌、输卵管肝癌和原放适度腹膜肝癌患儿的维持治医学上（延缓湿润）。据国立癌症研究课题所至少，最初泽西州2017年将有22000举例上述最初住院癌症患儿，14000举例遇害患儿。2016年9年末29日，再鼎医毒药与Tesaro达成军事协作协商，得到Niraparib在中会国市场的海另有版研放和产品权，Tesaro移去或许投身于Niraparib在中会国共同产品的选择权。此另有，Tesaro从再鼎医毒药得到两个最初型号的处于研放阶段的免疫最初毒药概念设计海另有协作的选择权。Zejula是FDA一举成名续阿斯利康Lynparza（奥拉帕尼，2014/12/19）、Clovis Oncology该公司Rubraca（rucaparib，2016/12/19）便，FDA核交的第3个PARP诱放。11 Dupixent（dupilumab）特理应适度皮炎是一种少用的罹患适度、慢适度炎适度脸部哮喘，患儿有时候展示出为以炎综合症和肿胀为在骨架上的慢适度皮结核。中会重度特理应适度皮炎患儿有时候全身相当多口腔脸部长满红结核，引放强烈接下来的肿胀、脸部干燥、结痂、渗液，治医学上诱放剂非常有限。特理应适度皮炎冲击1800万~2500万最初泽西州人，其中会婴儿和儿童占8%~18%，大有约30万亟需要治医学上诱放剂。dupilumab得到过更是适度医学上会籍，以必要审评形式获批，是FDA核交的首个治医学上特理应适度皮炎的生一物制品，EvaluatePharma得出2022零售业可达45亿美元。Dupixent是一种先为缓冲注射器，患儿在拒绝接受初始负载副作用后，可自行给毒药，每2周1次，可以与局部用皮质甾体诱放剂联用，也可以单独用作。禁常用对dupilumab过敏的患儿。FDA去年12年末14日刚刚核交宝洁要花费52亿美元收购Anacor得到的细胞器特理应适度皮炎诱放剂Eucrisa（crisaborole，非甾体PDE4诱放），是15年来FDA核交的第一个治医学上特理应适度皮炎的最初分子实体，产品峰差值得出可达20亿美元。12 Ocrevus（ocrelizumab）多放适度硬化综合症（MS）是一种细胞内免疫系统极其攻击大脑干、脊髓、视脊椎肌的脊椎肌线粒体髓鞘而招致的慢适度哮喘，展示出为头部疲倦、呼吸困难、视一物紧迫，最终致使身心。亚洲地区大有约有230万举例MS患儿，目从前尚为无法基本上治愈，包括罹患加重型号多放适度硬化综合症（RRMS，85%）和原放适度重大更是适度多放适度硬化综合症（PPMS，15%）两种子类。Ocrelizumab是选择适度靶向CD20+ B线粒体的人源效小儿毒。CD20+B细被忽视与髓鞘和轴突损伤有关，另有科从前研究课题结果显示，ocrelizumab可以选择适度地与B线粒体表面的CD20结合，而不冲击干线粒体或血浆线粒体，可以充分放挥脊椎肌保护机制。Ocrelizumab起始副作用为600mg，分2次给毒药，每周1次300mg，便治医学上副作用为600mg，每6个年末1次。Ocrelizumab是目从前为止最长效的MS治医学上诱放剂，也是首个获批可以治医学上两种子类MS的诱放剂。Ocrelizumab由鲁氏与Biogen协作建立联系开放日，根据协作协商，ocrelizumab证券交易所后，Biogen可从鲁氏的产品收入中会得到一定比举例可分，其中会最初泽西州市场的可分比举例为13.5%~24%，最初泽西州以另有市场为3%。13 Austedo（deutetrabenazine）deutetrabenazine是已证券交易所坎贝尔诱放剂四苯喹嗪的氢气**一物，与原化合一物比起，氢气代后毒药代力学特质得到改善，半衰期引人注意到缩短，从而可以减小治医学上副作用。deutetrabenazine最初由Auspex该公司建立联系开放日，Teva在其III期另有科信息刊放后的4个年末以32亿美元收购Auspex。deutetrabenazine曾得到FDA表彰的遗孤毒药会籍，是FDA核交的第2个坎贝尔小儿诱放剂，也是FDA核交的第一个氢气**品。14 Ingrezza（valbenazine）valbenazine是FDA核交的首个治医学上迟放适度国家主义妨碍的诱放剂。迟放适度国家主义妨碍是一种脊椎肌妨碍，其在骨架上是重复的不自主性国家主义，有时候是下巴、嘴颚和眼睛，如扮鬼脸、伸出眼睛及掴嘴颚。一些受冲击的人也经历不自主性的头部国家主义或呼吸紧迫。迟放适度国家主义妨碍是一种脊椎肌哮喘，展示出为舌、颚、；大的极其不自主性、缓慢不规则国家主义，以；大周国家主义妨碍最少用，包括转舌及伸舌国家主义、颌部咀嚼国家主义及撅嘴等。某些患儿的躯干或头部也但会受到冲击，或接踵而至呼吸紧迫。迟放适度国家主义妨碍有时候是由吩利尿剂类及丁酰苯类诱放剂所招致。冠状动脉注射基本上效精神小儿毒药放小儿赴援为20%～40%，用作长效效精神小儿毒药放小儿赴援有约50%。Valbenazine的少用不顺反理应包括嗜睡、QT间期缩短，禁常用先天适度长QT间期性疾病患儿。施打Valbenazine的患儿理应避免副驾驶或转换重型号机械。15 Brineura（cerliponase alfa ）Brineura是FDA核交的首个治医学上晚放婴儿型号脊椎肌元蜡样脂褐质沉积层综合症（CLN2，全称儿童Batten小儿）的诱放剂，以延缓3岁及以上综合小儿因适度医学患儿西行意志力的归因于。Brineura是一种核糖体替代医学上，其活适度掺入（cerliponase alfa）是人类TPP1的重组形式，而CLN2小儿患儿只不过缺乏这一重要的核糖体肽。Brineura在3岁以上医学患儿中会的推荐副作用是300mg，每隔1周通过脑干中庭透析一次，然后透析钠。完整的Brineura输液，包括所需要的脑干中庭钠透析接下来有约4.5小时。建议在开始输液从前30至60分钟，先为先施用效组胺诱放剂或皮质。16 Alunbrig（brigatinib）brigatinib被FDA减慢核交常用治医学上克唑替尼耐毒药后的ALK抗原阳适度NSCLC。在一项222举例克唑替尼耐毒药患儿中会，brigatinib 90和180mg治医学上组的上都理接收者赴援分列48% vs 53%，其中会基本上加重赴援分列3.6%和4.5%。在基线有可测算脑干移转到小儿变的患儿中会，90和180mg组颅内ORR分列42%和67%。brigatinib是FDA一举成名宝洁克唑替尼、帕利色瑞替尼、鲁氏alectinib便核交的第4个ALK+肝肝癌靶向诱放剂。17 Rydapt（midostaurin）AML是一种迅速重大更是的血液和骨髓，存活赴援随成年的增高而引人注意到下降时，中会位放小儿成年为66岁。在最初泽西州的AML中会，适合拒绝接受肝小儿的患儿不足10%，而且大多数患儿对效生亦同无响理应并且但会重大更是成罹患或难治适度AML，5年先为后大有约20%~25%。根据最初泽西州癌症研究课题所的至少，2016年最初泽西州大有约有19930举例最初住院AML患儿，10430举例遇害AML患儿。FLT3抗原是AML患儿中会一种少用的小儿变，与患儿先为后很差方面。midostaurin是一种冠状动脉注射多酪氨酸诱放，可诱放多种调控线粒体湿润的关键性酪氨酸，包括Flt3，因此被建立联系开放日常用携带FTL3抗原的急适度髓适度癌症（AML）患儿的治医学上。midostaurin是首个常用治医学上AML的靶向诱放剂。FDA还核交Rydapt常用治医学上有名血液哮喘（侵袭适度全身适度肥大线粒体增高综合症）。FDA曾表彰midostaurin必要审评、迅速走廊（肥大线粒体增高综合症）和更是一物会籍（AML）。一项代号为RATIFY的随机研究课题入组了717举例初治AML患儿，结果显示，与仅拒绝接受效生亦同的患儿比起，Rydapt建立联系效生亦同可除此以另有缩短患儿的生存期（74.7 vs 25.6个年末）。18 Tymlos(abaloparatide)Abaloparatide是一种大板状旁腺血清亦同方面肽（PTHrP）类似一物，能与大板状旁腺蛋白1结合，从而极为重要调节生一物合成，促成脊椎逐步形成的起着。在ACTIVE效小儿毒（18个年末的信息）与ACTIVExtend效小儿毒（从前6个年末的信息）中会，与临床比起，abaloparatide能使最初放尾椎左腿不确定性减小86%，非尾椎左腿不确定性减小43%。此另有，最初放尾椎左腿与非尾椎左腿的显然不确定性也分别减小了3.6%和2.0%。abaloparatide注射液证券交易所被FDA核交常用治医学上患有骨质疏松综合症不确定性的绝经后女适度，是近15年来FDA核交的首个成骨类合成生一物合成诱放剂。19 Imfinzi（durvalumab）durvalumab是亚洲地区第5个证券交易所的PD-1/PD-L1类诱放剂，是一举成名鲁氏、默克/宝洁后第3个证券交易所的PD-L1效小儿毒。在一项纳入了182举例既往拒绝接受过铬类效生亦同后哮喘重大更是的中叶或移转到适度胃路上皮肝癌患儿的单臂效小儿毒中会，予以每2周注射1次10mg durvalumab治医学上，其上都客观加重赴援驶向了17%，在95名PD-L1阳适度表达的患儿中会，上都加重赴援为26.3%。正是基于这一努力的效小儿毒信息，FDA强者减慢核交了这一诱放剂，相较先为期提从前了6个年末左右。20 Radica（依普斯陶奉）依普斯陶奉是FDA自1995年以来核交的首个肌衰退侧索硬化（ALS）最初毒药。须要注意到点是，依普斯陶奉于2015年首次被长崎和韩国核交治医学上ALS，FDA此次核交依普斯陶奉治医学上ALS主要是基于在长崎患儿中会进行的为期6个年末的化学疗法课题的结果。ALS是一种有名的不得而知哮喘的脊椎肌退行适度哮喘，该小儿患儿身体中会动用头部所要能要的国家主义脊椎肌元被损坏，致使了像眼睛、脖子和头部之类中会的的所有头部的瘫痪。在最初泽西州，大有约有12000-15000名ALS患儿。这种哮喘具有渐进的特适度，患儿的综合小儿因但会慢慢恶化，多数患儿但会在综合小儿因激发后的3到5将近但会由于呼吸衰竭而遇害21 Kevzara(sarilumab)sarilumab属于IL-6R效小儿毒，当初在2016年底就理应该证券交易所，但由于现场检查注意到到了一些毛小儿，长期原定到今年5年末才被FDA核交证券交易所。不过作为FDA在鲁氏托珠效小儿毒、Harvey司妥昔效小儿毒便核交的第3款IL-6/IL-6R靶向诱放剂，大家对sarilumab也有很高的市场先为期。托珠效小儿毒有冠状动脉注射或皮射两种用毒药形式，每周用毒药1次，而 Sarilumab可以 每2周用毒药一次。sarilumab治医学上类风湿类风湿适度的价格为每年 3.9 万美元，相来得另有科理运用于最广泛的两种 TNF 阻滞剂建萝拉（阿达木效小儿毒）和安进的依那西普 低大有约1/3。22 Baxdela（delafloxacin）Delafloxacin是一种锂类效生亦同类效生亦同，与其他喹酮类效菌剂比起，对革兰氏阳适度菌更有效，尤其是对其他类效生亦同类效菌剂耐毒药的大板钾西林耐毒药深绿色小儿原体（MRSA），此次FDA核交的注射液号为300mg注射剂。Delafloxacin的得到了两个III期化学疗法课题的支持。研究课题证明了冠状动脉注射或冠状动脉注射delafloxacin的单毒药医学上在48~72小时最初另有科反理应的主要西端上不极差万古霉亦同（vancomycin）和阿兹特龙（aztreonam）的结合医学上。急适度寄生虫适度脸部和脸部骨架染病是一个具有挑战适度的医学疑难。由于寄生虫对除此以外效菌诱放剂的耐毒药适度提高，由耐大板钾西林深绿色小儿原体(MRSA)致使的存活赴援、并放综合症和住院赴援除此以另有下跌。23 Bevyxxa（betrixaban）betrixaban是每日一次的冠状动脉注射Xa遗传物质诱放，是利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班便亚洲地区证券交易所的第4个直接Xa遗传物质诱放类对乙酰氨基酚毒药。FDA此次核交是基于随机、临床、多中会心、 APEX研究课题（NCT01583218）的信息，试验将 Betrixaban 缩短治医学上（35-42 天）与依诺毒药一物短期治医学上（6-14 天）对急适度住院患儿 VTE 的先为防效果进行了对比。倒是的是，尽管该研究课题尚为未能驶向主要西端（p=0.054），FDA仍予以了betrixaban证券交易所许可证。